Astipaleja je najzapadnije ostrvo Dodekaneza i služi kao prirodni most između ostrvskih grupa Kiklada i Dodekaneza. Iako je administrativno deo Dodekaneza, Astipaleja pokazuje snažne kikladske karakteristike, posebno svoj sušni pejzaž, kuće okrečene u belo i brojne male kapele.
Astipaleja ima prepoznatljiv oblik, podseća na leptira. Sastoji se od dve kopnene mase povezane uskim prevlakom, poznatim kao Steno, što na grčkom znači „uzak“. Ova jedinstvena geografska karakteristika deli ostrvo na dva regiona: Mesa Nisi (Unutrašnje ostrvo), istočni deo, koji je naseljeniji i dom je Hore i glavne luke ostrva, i Ekso Nisi (Spoljašnje ostrvo), zapadni deo.
Geografija Astipaleje podseća na tipično ostrvo Kiklada. Iako je planinsko, njeni vrhovi nisu baš visoki. Najviši vrh je Vardija, koji se nalazi na 482 metra nadmorske visine. Ostrvo je poznato po svojoj raznovrsnoj obali, koja uključuje peščane plaže, stenovite obale i zalive. Neke od najznačajnijih plaža uključuju Agios Konstantinos i Vaces . Nekoliko pećina takođe doprinose njegovom geološkom bogatstvu. Pećina Negros se nalazi u južnom delu ostrva, sadrži stalaktite i stalagmite i povezana je sa lokalnim legendama o piratima, dok se pećina Drakos (Zmajeva pećina) nalazi u najsevernijem delu Astipaleje i predstavlja impresivne stenovite formacije i mali izvor slatke vode.
Zbog kamenitog i sušnog terena, vegetacija ostrva se uglavnom sastoji od niskog žbunja, divljeg bilja i maslina. Međutim, u proleće, ostrvo se rascveta divljim cvećem i aromatičnim biljem poput timijana, origana i žalfije.